colinérgicos
1) – Síntese, liberação e metabolismo da acetilcolina
A síntese da acetilcolina, que é o neurotransmissor do sistema nervoso parassimpático, se dá nos terminais pré- sinápticos, quando a colina e a acetilCoA combinam-se formando a acetilcolina, reação catalisada pela colina acetiltransferase. A despolarização do neurônio colinérgico pré-sináptico permite a abertura dos seus canais de Ca+. O aumento da concentração intracelular de cálcio causa a exocitose da acetilcolina na fenda sináptica. A cetilcolina se difunde pela fenda sináptica e se combina com os receptores especializados, levando a um aumento localizado da permeabilidade iônica (receptores nicotínicos) ou a ativação de segundos mensageiros intracelulares (receptores muscarínicos). Por outro lado, a acetilcolinesterase está presente na membrana pós-sináptica, e é a responsável pela degradação da acetilcolina em colina e acetato.
2) - Receptores colinérgicos
Existem dois tipos principais de receptores colinérgicos: os receptores nicotínicos, que são canais iônicos dependentes de ligantes; e os receptores muscarínicos, que pertencem à superfamília das proteínas G.
2.1 - Receptores nicotínicos: Os receptores nicotínicos estão diretamente acoplados aos canais iônicos e medeiam a transmissão sináptica excitatória rápida na junção neuromuscular, nos gânglios autônomos e em vários locais no SNC. O mecanismo de ação, tanto na placa motora quanto nos gânglios, é baseado no fato de que esse receptor para a cetilcolina é também um canal iônico para Na+ e K+. Quando o receptor nicotínico é ativado pela acetilcolina, o canal se abre e ambos, Na+ e K+, fluem por ele, reduzindo os respectivos gradientes eletroquímicos (o Na+ entra na célula e o K+ saí dela), isso causa a despolarização da membrana celular. Com a despolarização da membrana, ocorrem o disparo neuronal (nos gânglios) e contração do músculo esquelético (placa motora). A liberação de acetilcolina na fenda sináptica, através da fusão de vesículas (exocitose), depende da despolarização da terminação axônica (despolarização pré-sináptica) e da abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem. A entrada de Ca+ no axônio pré-sináptico facilita a ligação das proteínas que medeiam a fixação e a fusão das membranas vesiculares.
Os receptores nicotínicos são canais iônicos regulados por ligantes (subtipos Nn e Nm). A ligação simultânea de duas moléculas de acetilcolina em sua subunidade alfa deflagra uma alteração na conformação do receptor que, por sua vez, cria um poro seletivo para cátions (entrada de Na+ e saída de K+ que despolarizam a célula). Na placa motora, os receptores nicotínicos pré-sinápticos aumentam a entrada de cálcio no neurônio pré-sináptico, aumentando assim a fusão das vesículas e liberação de acetilcolina (retro-alimentação).
Os receptores nicotínicos pós-sinápticos são excitatórios através da despolarização celular. A ligação da ACh liberada pelos neurônios motores alfa para os receptores nicotínicos na membrana da célula muscular resulta em despolarização (entrada de Na+) da placa motora terminal (geração do potencial de placa terminal – PPT), com conseqüente aumento da condutância dos canais de Ca+ nas células musculares, que promoverão a ligação actina/miosina – contração muscular. Nos gânglios, a acetilcolina despolariza o axônio póssináptico com conseqüente formação de um novo potencial de ação (transmissão neuroquímica).
A baixa afinidade do receptor nicotínico para acetilcolina permite a rápida dissociação da ACh do receptor e a volta da configuração do receptor ao estado de repouso. A ocupação prolongada dos receptores nicotínicos por um agonista anula a resposta efetora, isto é, o disparo do neurônio pós-ganglionar cessa (efeito ganglionar), e a célula do músculo esquelético relaxa (efeito da placa terminal neuromuscular). Dessa maneira, verifica-se a indução de um estado de “bloqueio despolarizante”, que é refratário à reversão por outros agonistas.
Esse efeito pode ser explorado para a produção de paralisia muscular. Quando os níveis de acetilcolina permanecem elevados, os receptores nicotínicos colinérgicos podem sofrer rápida dessensibilização.
2.2 - Receptores muscarínicos
Os receptores muscarínicos são receptores acoplados à proteína G. Os subtipos M1, M3 e M5 estão acoplados à proteína G responsáveis pela estimulação da fosfolipase C, com conseqüente formação de IP3 e DAG – aumento da ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA 2 Marcelo A. Cabral concentração de Ca+ e ativação da proteína cinase C que fosforiza proteínas intracelulares, ativando-as. Por outro lado, os subtipos M2 e M4 estão acoplados a proteínas G responsáveis pela inibição da adenilil cliclase e ativação dos canais de K+ (hiperpolarização da célula). Com isso, os subtipos M2 e M4 pré-sinápicos inibem a entrada de Ca+ no neurônio pré-sináptico, diminuindo a fusão das vesículas e a liberação de acetilcolina.
Os receptores M1 (neuronais) produzem excitação lenta dos glânglios; os receptores M2 (cardíacos) produzem redução da freqüência e da força de contração cardíacas; os receptores M3 (glandulares) causam secreção, contração da musculatura lisa visceral e relaxamento vascular.
Os receptores muscarínicos são encontrados principalmente nos órgãos efetores (coração, pulmão, bexiga, sistema gastrintestinal, olhos, glândulas lacrimais, glândulas sudoríparas) e nas células endoteliais da vasculatura. Embora os receptores muscarínicos como classe possam ser ativados seletivamente e apresentem acentuada estereosseletividade entre agonistas e antagonistas, o uso terapêutico dos agentes colinomiméticos é limitado pela escassez de drogas seletivas para subtipos específicos de receptores muscarínicos.
Essa falta de specificidade, combianda aos efeitos de amplo espectro da estimulação muscarínica sobre diferentes sistemas orgânicos, torna o uso terapêutico das drogas colinomiméticas um verdadeiro desafio, de modo que a cuidadosa análise das propriedades farmacocinéticas das drogas desempenha papel importante na tomada de decisões terapêuticas. 3) - Neurotransmissão colinérgica na Junção Neuromuscular Na junção neuromuscular, os neurônios motores inervam um grupo de fibras musculares. A área das fibras musculares inervadas por um neurônio motor individual é conhecida como região de placa terminal. Múltiplas terminações pré-sinápticas estendem-se a partir do axônio do neurônio motor.
Quando um neurônio motor é despolarizado, suas vesículas fundem-se com a membrana pré-sináptica, liberando acetilcolina na fenda sináptica. Os receptores de acetilcolina na junção neuromuscular são exclusivamente nicotínicos, e a estimulação desses receptores resulta em despolarização da membrana da célula muscular e em geração de um potencial de placa terminal. O potencial de placa terminal gerado despolariza os Túbulos T, causando a abertura dos canais de Ca+ no retículo sarcoplasmático. Isso proporciona o aumento da concentração intracelular do íon, que por sua vez se liga à troponina C, causando sua mudança conformacional.
A mudança conformacional da troponina C faz a tropomiosina (que estava bloqueando a interação entre a actina e miosina) mover-se, de modo que a ligação miosina-actina ocorra, formando as chamadas pontes cruzadas. A formação dessas pontes está associada à hidrólise de ATP e à geração de força. O relaxamento ocorre quando o Ca+ é reacumulado no retículo sarcoplasmático pela Ca+ATPase de sua membrana. Assim a concentração de Ca+ diminui, não sendo possível mais a sua ligação à troponina C. quando o cálcio é liberado da troponina C, a tropomiosina retorna à sua posição de repouso, bloqueando o local de ligação para a miosina na actina.
4) - Neurotransmissão Ganglionar
No sistema nervoso autônomo os gânglios simpáticos se localizam próximos à medula espinhal, e os gânglios parassimpáticos se localizam nos órgãos alvos ou em suas proximidades. Os neurônios pré-ganglionares parassimpáticos se originam em núcleos do tronco encefálico (nervos facial, glossofaríngeo, oculomotor e vago) e segmentos sacrais da medula espinhal (origem crânio-sacral). Por outro lado, os neurônios pré-ganglionares simpáticos possuem origem toracolombar.
De maneira simplificada, a neurotransmissão ganglionar se dá da seguinte forma: - despolarização da membrana neuronal pré-sináptica ganglionar, com liberação de acetilcolina por exocitose, - ativação dos receptores nicotínicos pós-sinápticos ganglionares pela acetilcolina, com conseqüente abertura dos canais de Na+; - a abertura dos canais de Na+ despolariza a membrana do neurônio ganglionar pós-sináptico, dando origem ao potencial excitatório pós-sináptico (PEPS); - quando o PEPS atinge uma amplitude crítica, dá-se origem ao potencial de ação no nervo pós-sináptico; - o potencial de ação é transmitido pelo neurônio até sua terminação (sinapse) simpática ou parassimpática; - a ativação neuronal pós-ganglionar parassimpática, ativa os receptores muscarínicos nos órgãos alvos causando os efeitos que estão relacionados na tabela
1.2. - a ativação neuronal pós-ganglionar simpática, ativa os receptores adrenérgicos (alfa e beta) e produz, entre outros efeitos, taquicardia; midríase; constipação, diminuição do tônus e da motilidade gastrintestinal; retenção urinária; xerostomia; acomodação para visão para longe. No Sistema Nervoso Somático, as fibras inervam diretamente seus alvos, os músculos esqueléticos, causando contração muscular através da ativação dos receptores nicotínicos.
A glândula supra-renal faz parte do sistema nervoso simpático, apesar de ser ativada através de receptores nicotínicos. A transmissão ganglionar é muito complexa. Os agonistas ganglionares (nicotina, tetrametilamônio - TMA e dimetilfenilpiperazino – DMPP) podem produzir efeitos simpáticos ou parassimpáticos, além de poderem estimular ou inibir a transmissão ganglionar, dependendo da dose (bloqueio despolarizante em altas doses)
O bloqueio dos receptores nicotínicos ganglionares resulta em resposta dos órgãos efetores opostas àquelas produzidas pelo tônus autônomo normal (se predominante o simpático ou o parassimpático).
O bloqueio não despolarizante ganglionar (que pode ser produzido clinicamente pelo trimetafano e pela mecamilamina) de tônus predominantemente simpático pode causar vasodilatação com hipotensão, aumento do fluxo sanguíneo periférico, dilatação das veias com redução do débito cardíaco, redução do suor e diminuição da estimulação do trato genital.
Por outro lado, o bloqueio ganglionar de tônus predominantemente parassimpático pode causar taquicardia; midríase; ciclopegia – visão à distância; redução do tônus, das secreções e da motilidade gastrintestinais, retenção urinária, xerostomia, inibição da ereção peniana. Os fármacos bloqueadores ganglionares são utilizados clinicamente para o controle inicial da pressão arterial em pacientes com aneurisma aórtico dissecante agudo, ou para produzir uma condição de hipotensão controlada visando diminuir hemorragia em cirurgias, sobretudo aquelas realizadas em vasos sanguíneos.
5) – Neurotransmissão colinérgica nos Órgão Efetores
A estimulação neuronal pós-ganglionar parassimpática, ativa os receptores muscarínicos nos órgãos alvos, causando os efeitos que estão relacionados na tabela 1.2.
6) – Efeitos da acetilcolina no SNC
As funções da acetilcolina no SNC consistem principalmente em modulação do sono, estado de vigília, aprendizagem e memória; supressão da dor ao nível da medula espinhal. Esta última pode ser comprovada clinicamente através da injeção de inibidores da acetilcolinesterase no líquido cefalorraquidiano.
7) – Medicamentos Colinérgicos
Os parassimpaticomiméticos podem ser diretos e indiretos. Os primeiros estimulam diretamente os receptores muscarínicos e nicotínicos (agonistas colinérgicos). Os indiretos atuam por meio da inibição de acetilcolinesterase (anticolinesterásicos), preservando a ação da acetilcolina endógena.
7.1 – Agonistas colinérgicos
Ao se ligarem aos receptores muscarínicos, esses fármacos geram potencial pós-sináptico excitatório nos órgãos inervados pelo parassimpático. No sistema cardiovascular destacam-se bradicardia e diminuição da velocidade de condução do estímulo elétrico, particularmente no nódulo atrioventricular, que pode ter sua condução bloqueada por altas doses de um parassimpaticomimético.
Nos vasos, onde há receptores muscarínicos a despeito da mínima inervação parassimpática, os parassimpaticomiméticos produzem típica vasodilatação intermediada pelo estímulo à liberação de óxido nítrico, com conseqüente queda da pressão arterial. Os parassimpaticomiméticos aumentam a motilidade, tono e atividade secretora no sistema gastrintestinal, incluindo o trato biliar. No sistema urinário, estimulam a motilidade uretral, contraem o músculo detrusor e relaxam o músculo esfíncter interno.
Promovem broncoconstrição e aumento da secreção nasal e traqueobrônquica. No globo ocular, promovem miose por estímulo ao músculo constritor da pupila e perda da capacidade de acomodação por contração do músculo ciliar. Os agonistas dos receptores nicotínicos são utilizados clinicamente para indução de paralisia muscular. Os agonistas colinérgicos raramente são administrados por injeção IM ou IV, visto que são quase imediatamente degradados por colinesterases presentes nos espaços intersticiais, bem como no interior dos vasos sanguíneos. Além disso, os agonistas colinérgicos atuam rapidamente e podem provocar uma crise colinérgica (superdose do fármaco, resultando em fraqueza muscular extrema e possível paralisia dos músculos utilizados na respiração).
Os principais medicamentos agonistas colinérgicos são: - Acetilcolina, Betanecol, Carbacol e Pilocarpina
A utilidade terapêutica da Acetilcolina é limitada em virtude de sua falta de seletividade como agonista para diferentes tipos de receptores colinérgicos e de sua rápida degradação por colinesterases. Essa dificuldade foi superada, em parte, pelo desenvolvimento de três derivados de ésteres de colina: Metacolina, Carbacol e Betanecol.
Betanecol é empregado para estimular a motilidade gastrintestinal em quadro de íleo paralítico e a micção em casos de bexiga neurogênica ou retenção urinária não obstrutiva. Também serve, junto com metacolina, como alternativa à pilorcapina para promover salivação em casos de xerostomia. O betanecol é um agonista seletivo dos receptores muscarínicos e resistente à degradação pelas colinesterases.
Acetilcolina (solução a 1%) e carbacol (solução de 0,01 à 3%) têm uso intraocular em cirurgia para produzir miose. Carbacol e pilocarpina (solução de 0,25 a 1%) são eficazes no tratamento do glaucoma (miótico), visto que a contração do músculo ciliar traciona a rede trabecular, aumentando a sua porosidade e permeabilidade ao efluxo do humor aquoso. A contração do esfíncter da íris pela pilocarpina afasta a íris periférica da rede trabecular abrindo assim, a via para o efluxo de saída do humor aquoso. O carbacol é menos seletivo para receptores muscarínicos, porém é resistente à colinesterases
A metacolina possui seletividade pelos receptores muscarínicos, é resistente à pseudo-colinesterase e pouco suscetível à ação da colinesterase. A metacolina é utilizada para identificar a presença de hiper-reatividade brônquica em pacientes sem asma clinicamente aparente. Para essa indicação, o fármaco é administrado por inalação, e os pacientes que podem desenvolver asma geralmente apresentam contração exagerada das vias aéreas. Ao terminar o teste, pode-se administrar um broncodilatador (agonista beta-adrenérgico) para anular o efeito broncoconstritor. Esses efeitos são produzidos pela ativação dos receptores muscarínicos (ver tabela 1.2). Todas as drogas são muito hidrofílicas e não atravessam as membranas, uma vez que retêm o grupamento amônio quaternário do componente colina da acetilcolina.
A pilocarpina é um alcalóide colinomimético de ocorrência natural. Trata-se de uma amina terciária que atravessa as membranas com relativa facilidade. Por conseguinte, é rapidamente absorvida pela córnea do olho e tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. Ela é um agonista puro dos receptores muscarínicos e não é afetada pela colinesterase. A pilocarpina deve ser utilizada no lugar de inibidores da AChE para o tratamento do glaucoma de ângulo fechado.
A metacolina, o betanecol e a pilocarpina são agonistas seletivos dos receptores muscarínicos, enquanto o carbacol e a acetilcolina podem ativar os receptores muscarínicos e nicotínicos. A hipotensão potencialmente perigosa produzida pela ativação dos receptores muscarínicos representa uma importante limitação para administração sistêmica de agonistas muscarínicos. Com administração de baixas doses de agonistas muscarínicos, essa hipotensão desencadeia a ativação de uma estimulação reflexa simpática compensatória do coração. A estimulação simpática aumenta a freqüência cardíaca e o tônus vasomotor, anulando, em parte a resposta vasodilatadora direta. Por conseguinte, a taquicardia provocada por agonistas muscarínicos é indireta e paradoxal. Com o aumento da dose, a ativação dos receptores M2 no nodo AS e nas fibras AV passam a predominar, causando bradicardia e redução da velocidade de condução AV. Doses muito altas de agonistas muscarínicos podem produzir bradicardia letal e bloqueio AV. A succinilcolina é utilizada para produzir paralisia muscular em cirurgia devido ao seu efeito de bloqueio despolarizante sobre os receptores nicotínicos.
7.2 – Anticolinesterásicos Os agentes anticolinesterásicos bloqueiam a ação da enzima acetilcolinesterase, impedindo a degradação daacetilcolina. O acúmulo de acetilcolina na fenda sináptica resulta numa maior ativação dos receptores nicotínicos e muscarínicos. Os agentes anticolinesterásicos são divididos em duas categorias, segundo a duração do bloqueio da acetilcolinesterase: - reversíveis: ambemônio, donepezil, edrofônio, neostigmina, fisostigmina, piridostigmina e tacrina. Os agentes anticolinesterásicos reversíveis bloqueiam a degradação da acetilcolina durante minutos ou horas, ao passo que o efeito bloqueador dos agentes irreversíveis perdura por vários dias ou semanas.
Isto se dá devido ao tipo de ligação química que ocorre entre os medicamentos e a acetilcolinesterase. - irreversíveis: os agentes anticolinesterásicos irreversíveis exercem efeitos de longa duração e são utilizados basicamente como inseticidas tóxicos e pesticidas (carbamatos e organofosforados) ou como gás dos nervos na guerra química. Apenas um deles possui utilidade terapêutica: o ecotiopato.
Os agentes anticolinesterásicos possuem utilidade terapêutica no tratamento do glaucoma e de outras condições oftalmológicas, bem como na facilitação da motilidade gastrintestinal e vesical; além disso, influenciam a atividade na junção neuromuscular do músculo esquelético, aumentando a força muscular na miastenia gravis. Os agentes anticolinesterásicos que atravessam a barreira hematoencefálica demonstraram ter eficácia limitada no tratamento da doença de Alzheimer. Portanto, os locais de ação dos anti–CHE de importância terapêutica incluem o SNC (doença de Alzheimer - tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina - ), o olho (glaucoma - ecotiopato), o intestino (íleo paralítico e atonia da bexiga - neostigmina) e a junção neuromuscular da musculatura esquelética (miastenia gravis – piridostigmina, neostigmina e ambemônio). No olho, os anticolinesterásicos causam hiperemia conjuntival e miose (pela contração do músculo esfíncter da pupila), acomodação da visão para perto (devido constrição do músculo ciliar), e redução da pressão intra-ocular quando alta (facilitação do escoamento do humor aquoso). No trato gastrintestinal a neostigmina intensifica as contrações gástricas e aumenta a secreção de ácido gástrico, além de aumentar a atividade motora do intestino delgado e grosso. Os agentes anti-ACHE revertem o antagonismo causado por agentes bloqueadores neuromusculares competitivos (antagonistas colinérgicos).
A neostigmina não é eficaz contra a paralisia da musculatura esquelética causada pela succinilcolina, visto que este agente provoca bloqueio neuromuscular por despolarização. O edrofônio, um agente quaternário cuja atividade se limita às sinapses do sistema nervoso periférico, tem afinidade moderada pela acetilcolinesterase e possui eliminação renal rápida, o que explica sua curta duração deação.
Já a tacrina e o donepezil têm maior afinidade pela ACHE, são mais hidrofóbicos (mais lipofílicos) e atravessam a barreira hematoencefálica, inibindo a ACHE no sistema nervoso central. Os efeitos muscarínicos de utilização clínica dos anticolinesterásicos são os mesmos dos agonistas colinérgicos.
A neostigmina pode ser empregada em quadros de íleo paralítico e atonia de bexiga. A fisostigmina tópica (colírio) é usada em associação com agonistas colinérgicos no tratamento do glaucoma. Os anticolinesterásicos também são utilizados no tratamento das intoxicações por fármacos antagonistas colinérgicos (como a atropina), antidepressivos tricíclicos, pelos alcalóides da beladona e pelos narcóticos. Nesses casos, se houver manifestações centrais, deve-se usar fisostigmina que ultrapassa a barreira hematoencefálica
Os anticolinesterásicos tacrina, donezepil, rivastigmina e galantamina, vêm sendo utilizados também no tratamento da demência de Alzheimer. A doença de Alzheimer caracteriza-se por acentuada atrofia do córtex cerebral e perda de neurônios corticais e subcorticais. A base anatômica do déficit colinérgico é a atrofia e degeneração dos neurônios colinérgicos subcorticais. Da constatação deste fato surgiu a “hipótese colinérgica”, segundo a qual uma deficiência de acetilcolina é decisiva na gênese dos sintomas da DA. Porém, é necessário assinalar que o déficit observado na DA é complexo, envolvendo múltiplos sistemas neurotransmissores, incluindo a serotonina, o glutamato, além de apresentar destruição dos neurônios corticais e do hipocampo. Já os efeitos nicotínicos dos anticolinesterásicos são empregados para reverter bloqueio neuromuscular produzido por relaxantes musculares periféricos competitivos (não despolarizantes) e no tratamento da miastenia gravis. As reações adversas associadas aos anticolinesterásicos são: náusea, vômitos, diarréia, dispnéia, respiração sibilante e convulsões.
É importante saber que, em concentrações terapêuticas, os inibidores da AChE não ativam os receptores colinérgicos em locais que não recebem estimulação sináptica colinérgica, como os receptores muscarínicos endoteliais, de modo que o seu uso não está associado ao mesmo risco de produzir respostas vasodilatadora acentuada.
7.3 - Diagnóstico diferencial da miastenia
A miastenia é uma falha na transmissão neuromuscular, cuja causa é uma resposta auto-imune que provoca perda dos receptores nicotínicos da acetilcolina na junção neuromuscular. Ocorre acentuada melhora clínica com neostigmina (7,5 mg), piridostigmina (30 a 60 mg) ou ambemônio (2,5 a 5 mg), administrados oralmente. Pode ser difícil definir se o paciente está apresentando uma resposta tóxica ao medicamento colinérgico (dose excessiva) ou uma crise miastênica (fraqueza muscular extrema e grave dificuldade respiratória). Pode-se utilizar o edrofônio (que é reversível – de curta duração) para diferenciar um efeito farmacológico tóxico de uma crise miastênica. Se houver melhora após o uso da injeção de edrofônio, a causa é a miastenia, e indica-se mais anticolinesterásico.
Se não houver melhora, deve-se diminuir a dose de anticolinesterásico. Quando administrado o edrofônio, é preciso ter a disposição aparelho de aspiração, oxigênio, ventilação mecânica e medicamentos de emergência (como atropina) em caso de possível ocorrência de crise colinérgica.
7.4 - Efeitos adversos dos medicamentos colinérgicos: Devido à sua ligação a receptores presentes no sistema nervoso parassimpático, os agonistas colinérgicos podem produzir efeitos adversos em qualquer órgão inervado pelos nervos parassimpáticos, tais como: náuseas, vômitos, cólicas e diarréias, visão turva, bradicardia, hipotensão arterial, dispnéia, freqüência urinária aumentada, aumento da salivação e sudorese.
7.5 – Bloqueadores colinérgicos
Os medicamentos bloqueadores colinérgicos (anticolinérgicos) interrompem os impulsos nervosos parassimpáticos no SNC e no sistema nervoso autônomosão antagonistas competitivos da acetilcolina em receptores muscarínicos. Os principais anticolinérgicos são os alcalóides da beladona: atropina, beladona, homatropina, sulfato de hiosciamina, bromidrato de escopolamina, glicopirrolato, propantelina, benztropina, trexifenidil, etopropazina e oxibutinina. Os anticolinérgicos são frequentemente utilizados no tratamento dos distúrbios GI e suas complicações, tais como condições espásticas ou hiperativas do trato GI e das vias urinárias, visto que relaxam os músculos e diminuem as secreções GI. Os compostos de amônio quaternário, como a propantelina, constituem os fármacos de escolha para estas condições, pois causam menos reações adversas do que os alcalóides da beladona.
O controle do acesso aos receptores muscarínicos no sistema nervoso central por uma amina terciária (atropina, escopolamina, ciclopentolato e tropicamida) versus grupamento de amônio quaternário (ipatrópio, glicopirrolato, propantelina) é fundamentalmente importante na seleção de agentes antimuscarínicos. Os medicamentos anticolinérgicos são administrados por injeção antes dos exames de endoscopia ou sigmoidoscopia para relaxar a musculatura lisa do trato GI. Eles ainda são administrados antes de uma cirurgia para: reduzir as secreções orais e gástricas; reduzir as secreções no sistema respiratório; e impedir queda na freqüênciacardíaca causada por estimulação nervosa vagal durante a anestesia.
Tabela 1.1 - Efeitos dos agentes bloqueadores muscarínicos
- Pele Inibição da sudorese; rubor.
- Visual Ciclopegia; midríase; aumento da PI.
- Gastrintestinal Diminuição da salivação e secreções; redução do tônus e motilidade do TGI.
- Urinário Retenção urinária; relaxamento do ureter.
- Respiratório Dilatação brônquica e diminuição das secreções. Cardiovascular Bradicardia em baixas doses; taquicardia em altas doses.
- Sistema nervoso central Diminuição concentração, memória; sonolência; sedação.
Embora os agonistas muscarínicos tipicamente não apresentem seletividade para os receptores muscarínicos, alguns antagonistas muscarínicos são seletivos na sua capacidade de bloquear determinados subtipos de receptores muscarínicos.
A atropina e outros antagonistas dos receptores
muscarínicos produzem efeitos mínimos sobre a circulação
na ausência de agonistas muscarínicos circulantes. Isso
porque o endotélio vascular não é inervado pelo
parassimpático, mas possui receptores muscarínicos. Não
existindo agonistas circulantes, não haverá alteração no
estado de relaxamento endotelial. Por sua vez, os fármacos
antagonista por si só carecem de atividade intrínseca.
A atropina é uma mistura racêmica de DLhiosciamina,
em que apenas o isômero levorrotatório
constitui a forma farmacológica ativa. Ela constitui o
fármaco escolhido para tratar a bradicardia sinusal e as
arritmias causadas por anestésicos. A acetilcolina liberada
das fibras nervosas parassimpáticas ativa os receptores
muscarínicos (M2) no nodo SA e AV.
A ativação desses
receptores inibe a adenilato ciclase, além de aumentar a
condutância do canal de K+. Como resultado, o nodo SA é
despolarizado com menos freqüência e dispara menos
potenciais de ação por unidade de tempo (diminuição da
freqüência cardíaca). Quando se administra atropina, o
medicamento compete com a acetilcolina pela sua ligação
aos receptores colinérgicos presentes nos nodos SA e AV.
Bloqueando a ação da acetilcolina, a atropina acelera a
frequência cardíaca. Além disso, esse fármaco é usado em
quadro de infarto do miocárdio, acompanhado de
hiperatividade vagal, com bradicardia e hipotensão.
A atropina e a escopolamina são utilizados como
antiespasmódicos, visando o controle de cólicas intestinais,
renal e uterina.
Os anticolinérgicos (ciclopentolato e tropicamida) são
usados também como ciclopégicos (paralisam os músculos
ciliares) e como midriáticos para dilatar as pupilas. A
pressão intra-ocular pode aumentar perigosamente em
pacientes com glaucoma de ângulo estreito.
Os alacalóides da beladona atuam como antídotos
contra drogas colinérgicas e agentes anticolinesterásicos.
A
atropina é o fármaco escolhido para o tratamento do
envenenamento por pesticidas organofosforados. A atropina
também neutraliza os efeitos dos agentes bloqueadores
neuromusculares.
Os fármacos antagonistas dos receptores muscarínicos
(hioscina e escopolamina) bloqueiam a ação da acetilcolina nos
receptores muscarínicos localizados na zona do vômito.
A hioscina mostra-se eficaz contra náuseas e vômitos
de origem labiríntica e contra os vômitos causados por
estímulos locais no estômago, porém é ineficaz contra
substâncias que atuam diretamente sobre a ZGQ.
Ela é o agente
mais potente disponível para prevenção da cinetose, embora
seja menos útil uma vez instalada a náusea. Sua ação
antiemética torna-se máxima 1 - 2 horas após sua ingestão. Pode
causar sonolência e ressecamento da boca. A escopolamina
(fármaco antagonista muscarínico similar à atropina e que
atravessa a barreira hematoencefálica) também é indicada como
profilaxia em cinetose cujos estímulos são de curta duração
(viagem de 4 a 6 horas), porém provoca alta incidência de
efeitos adversos, sendo assim os antagonistas H1 apesar de
menos potentes, são agentes de escolha na profilaxia da
cinetose.
O mecanismo farmacológico consiste no bloqueio dos
sítios colinérgicos nos núcleos vestibulares e na formação
reticular.
Os antagonistas dos receptores muscarínicos (triexifenidil,
benzotropina e difenidramina) são utilizados também no
tratamento da doença de Parkinson e no tratamento dos
sintomas extrapiramidais causados por medicamentos. Isso pode
ser explicado pelo fato de que os receptores muscarínicos da
acetilcolina exercem um efeito excitatório, oposto ao da
dopamina, sobre os neurônios estriatais, bem como um efeito
inibitório pré-sináptico sobre as terminações nervosas
dopaminérgicas. Por conseguinte, a supressão desses efeitos
compensa, em parte, a falta de dopamina. Esses fármacos
diminuem mais o tremor do que a rigidez ou a hipocinesia. Seus
efeitos colaterais são boca seca, constipação, retenção urinária e
visão turva. Os efeitos indesejáveis são sonolência e confusão.
Além da atropina e da escopolamina, diversos
fármacos possuem propriedades antimuscarínicas, incluindo
antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas e anti-histamínicos. A
fisostigmina tem sido utilizada no tratamento da intoxicação
aguda por esses agentes.
Os antagonistas da acetilcolina são utilizados
principalmente no tratamento da doença de Parkinson em
pacientes que recebem agentes antipsicóticos (que são
antagonistas da dopamina e que, portanto, anulam o efeito da
levodopa). Além disso, o brometo de ipratrópio é empregado na
profilaxia e tratamento da asma e da bronquite.
Os fármacos antagonistas nicotínicos (D-tubocurarina,
pancurônio, vecurônio e mivacúrio) são utilizados para causar
bloqueio neuromuscular não despolarizante (bloqueio
competitivo com a acetilcolina) durante procedimento cirúrgico
– produzem paralisia flácida semelhante à miastenia. Seus
efeitos podem ser revertidos pelos inibidores da
acetilcolinesterase. O trimetafano pode ser utilizado para
produzir bloqueio ganglionar no tratamento da hipertensão em
pacientes com dissecação da aorta, pois atenuam os reflexos
simpáticos.
7.5.1 -Cuidados especiais com bloqueadores
colinérgicos
Como os bloqueadores colinérgicos retardam a
passagem dos alimentos e das drogas pelo estômago (por
inibirem a motilidade gastrintestinal), estas permanecem
em contato prolongado com a mucosa do TGI. Esse efeito
eleva a quantidade do fármaco absorvido e, portanto,
aumenta o risco de efeitos adversos.
Os agentes bloqueadores muscarínicos são contraindicados
no glaucoma de ângulo fechado.
Além disso, é
preciso ter cautela em indivíduos com glaucoma de ângulo
aberto ainda não tratado, cardiopatia, hipertireoidismo ou
hipertrofia prostática. Além disso, esses fármacos não
devem ser administrados em pacientes com infecções
gastrintestinais, visto que essas drogas diminuem a
motilidade gástrica e promovem a retenção dos
microrganismos infecciosos no TGI.
O risco da toxicidade da digoxina aumenta quando é
administrada juntamente com um bloqueador colinérgico.
Isto se dá devido ao aumento da absorção da digoxina no
TGI e também ao bloqueio da ação do nervo vago, o que
causa um aumento da freqüência cardíaca (taquicardia).
A absorção de comprimidos de nitroglicerina
colocados sob a língua é reduzida quando ingeridos com
bloqueador colinérgico, devido à inibição das glândulas
salivares
7.5.2- Reações adversas dos anticolinérgicos
Esses fármacos possuem uma margem de segurança (ou
janela terapêutica) estreita. As principais reações adversas são
boca seca, visão borrada, redução das secreções brônquicas,
aumento da freqüência cardíaca e diminuição da sudorese.
8) – Toxicologia Colinérgica
8.1 – Organofosforados
Inseticidas organofosforados têm grande importância
toxicológica. As manifestações de intoxicação aguda são
explicadas pelos efeitos da acetilcolina em receptores
muscarínicos e nicotínicos, centrais e periféricos. Em casos
leves e moderados, destacam-se o aumento da secreção e a
constrição da musculatura lisa dos tratos respiratórios e
gastrintestinal, salivação, miose, dor ocular e dificuldade
visual. Nos casos graves, há bradicardia, hipotensão micção e defecação involuntárias. Efeitos na placa motora
exteriorizam-se inicialmente por fasciculação, seguindo-se
paralisia flácida. Manifestações centrais incluem confusão,
ataxia, diminuição dos reflexos, convulsões, coma e
paralisia do centro respiratório. A morte sobrevém em
tempo que varia de 5 minutos a 24 horas.
O tratamento da
intoxicação é feito com medidas gerais, anticolinérgicos
(atropina) e regeneradores da acetilcolinesterase
(pralidoxima, IH6). A oxima deve ser administrada antes de
ocorrer o “envelhecimento” da acetilcolinesterase, (que é
perda de um grupamento alcóxi da enzima fosforilada). A
pralidoxima é uma enzima quaternária, por isso não
atravessa a barreira hematoencefálica e, portanto, não é útil
na reativação das colinesterases no SNC. A atropina pode
antagonizar todos os efeitos produzidos em receptores
muscarínicos (porque ela não antagonisa os efeitos da
ativação dos receptores nicotínicos?). Injetam-se
inicialmente 2 a 4 mg, por via intravenosa, seguidos de 2
mg a cada 5 -10 minutos, até o desaparecimento dos efeitos
muscarínicos.
8.2 – Toxina botulínica
A toxina botulinica é uma proteína produzida pelo
bacilo Clostridium botulinum. Ela bloqueia a liberação de
acetilcolina dos terminais pré-sinápticos, ao interferir na
ação fisiológica da VAM, da SNAP-25 e da SINTAXINA,
que são as proteínas de membranas envolvidas no
mecanismo de mobilização e migração das vesículas. A
intoxicação botulínica provoca paralisia motora e
parassimpática progressiva, com ressecamento da boca,
turvação da visão e dificuldade na deglutição, juntamente
com paralisia respiratória progressiva. O tratamento com
antitoxina só é eficaz quando administrado antes do
aparecimento dos sintomas, visto que , quando a toxina está
ligada, sua ação não pode ser revertida.
A taxa de
mortalidade é elevada, e a recuperação leva várias semanas.
Os anticolinesterásicos e as drogas que aumentam a
liberação de transmissores (tetrametilamônio) são
ineficazes na restauração da transmissão. A toxina
botulínica, injetada localmente em músculos, é utilizada no
tratamento de uma forma de espasmo palpebral persistente
e incapacitante (blefarospasmo), bem como em outros tipos
de espasmo muscular local, como, por exemplo, na
espasticidade.
8.3 – Curare
O curare é uma mistura de alcalóides de ocorrência
natural, que são encontrados em diversas plantas da
América do Sul, são utilizados como veneno para flechas
pelos índios desta região. Ele compete com a acetilcolina
pelos receptores da placa motora, em doses máximas
produz paralisia dos músculos respiratórios e morte.
8.4 – Beta-bungarotoxina
A beta-bungarotoxina é uma proteína contida na
peçonha de várias serpentes da família das cobras; possui
ação semelhante à da toxina botulínica.
8.5 - Toxina tetânica
A toxina tetânica (tetanospasmina) tem principalmente
ação central, pois é transportada de modo retrógrado ao
longo do neurônio motor até o seu corpo na medula
espinhal. A partir daí, a toxina migra para os neurônios
inibitórios que fazem sinapse com o neurônio motor e
bloqueia a exocitose do neurônio inibitório. O bloqueio do
neurotransmissores inibitórios (glicina e o GABA) dá
origem ao tétano ou paralisia espástica: estado de hipertonia
com espamos e contraturas dolorosas. O tratamento é
realizado, além da administração de soro antitetânico e
gamaglobulina, com a administração de miorrelaxantes
potentes, como o curare.
8.6 - Toxina da viúva negra
A toxina do veneno da aranha viúva-negra (alfalatrotoxina)
se liga às neurexinas, proteínas
transmembranas existente na membrana da terminação
nervosa, o que dá origem a uma exocitose maciça de
vesículas sinápticas colinérgicas. Isso causa mialgia,
sudorese profusa e agitação psicomotora, dor abdominal,
priapismo, hipertensão e taquicardia.
9 - Lista dos principais fármacos colinérgicos e suas
aplicações clínicas:
• Toxina botulínica – (degrada a sinaptobrevina,
impedindo a fusão da vesícula sináptica com a membrana
do neurônio pré-sináptico) estrabismo, torcicolo, acalasia,
rugas e blefaroespasmo.
• Anticolinesterásicos:
- neostigmina, edrofônio, fisostigmina, piridostigmina e
ambemônio – tratamento da miastenia.
- fisostigmina – reverte envenenamento de agente
anticolinérgico – penetra no cérebro e medula por ser uma
amina terciária.
- tacrina, donepezina, rivastigmina e galantamina –
tratamento da doença de Alzheimer.
* agonistas muscarínicos:
- metacolina – utilizada apenas para o diagnóstico da asma;
- carbacol – uso tópico para tratamento glaucoma (produz
miose – facilita esvaziamento
- betanecol – promove a motilidade do TGI e do trato
urinário.
- pilocarpina – agente miótico, e tratamento da xerostomia.
• Agonistas nicotínicos:
- succinilcolina – utilizada para produzir paralisia em
cirurgia devido ao efeito de bloqueio despolarizante.
• Antagonistas muscarínicos:
- atropina – utilizada para induzir midríase (exames
oftalmológicos); reverter bradicardia sinusal; inibir excesso
salivação e de secreção de muco; impedir reflexos vagais
induzidos por traumatismo cirúrgicos em órgãos viscerais, e
anular envenenamento muscarínico. Possui pouca afinidade
pelos receptores nicotínicos.
- escopolamina (hioscina) – prevenção e tratamento da
cinetose; náusea associada à quimioterapia.
- metescopolamina e glicopirrolato – diminuição das
secreções orais; tratamento de úlceras pépticas; redução do
espasmo do TGI.
- brometo de ipatrópio – tratamento da DPOC. Tratamento e
profilaxia da asma e bronquite.
- oxibutinina, propentalina, terodilina, tolterodilina –
tratamento da bexiga hiperativa.
Obs: os antimuscarínicos são contra-indicados aos pacientes
com glaucoma, hipertrofia prostática e em individuais
idosos.
• Antagonistas nicotínicos:
São utilizados para causar bloqueio neuromuscular não
despolarizante (bloqueio competitivo com a ACh) durante
procedimento cirúrgicos – produzem paralisia flácida
semelhante à miastenia. Seus efeitos podem ser revertidos
pelos inibidores da acetilcolinesterase.
- D-tubocurarina
- pancurônio
- vecurônio
- mivacúrio
- trimetafan – utilizado para produzir bloqueio ganglionar
no tratamento da hipertensão em pacientes com dissecação
da aorta, pois atenua os reflexos simpáticos.
